Головной музей занимает здание бывшего Гостиного двора, являющееся памятником истории и культуры федерального значения.

Облик здания формировался на протяжении XIX столетия и окончательно сложился к концу века. С 1800 по 1815 гг. оно строилось по проекту архитектора Ф. Емельянова. Ценность здания — в уникальных конструкциях сводчатых перекрытий. В связи с открытием музея в 1895 году была реконструирована северо-западная часть здания (архитектор И. Колмаков). Занимая целый квартал, массивное здание Гостиного двора тогда в народе и получило название «бегемот». Здесь в декабре 1987 года, когда случился пожар, находилось кроме музея еще более 20 различных учреждений, которые были вскоре выселены. В настоящее время корпус здания, находящийся по улице Кремлевской и площади 1 Мая, восстановлен в прежнем двухэтажном виде. Музей теперь занимает практически всю историческую часть комплекса Гостиного двора.

В НМ РТ (головном музее) с конца 1980-х – начала 1990-х годов осуществляется реконструкция здания и поэтапное строительство стационарной экспозиции. В 1995 году (к 100-летию музея) фасад реконструирован архитектором С.А. Козловой. В 2002-2005 гг завершены работы по реконструкции здания по ул. Кремлевской и площади 1 Мая, и музей получил экспозиционные и выставочные площади более 3 500 кв. м. Общая площадь после реконструкции музея должна составить более 40 тыс. кв. м. вместе с фондохранилищами, реставрационными мастерскими и т.д.